La pellicola vede protagonista il vincitore dell'Oscar® Adrien Brody (Il Pianista) nei panni di Royce, un mercenario che con riluttanza è a capo di un gruppo di combattenti d'elite, che stanno iniziando a capire di essere stati portati in un pianeta alieno... per diventare delle prede. A eccezione di un medico sventurato, sono tutti assassini a sangue freddo, mercenari, membri della Yakuza, criminali e componenti di squadre della morte, insomma dei 'predatori' umani che ora vengono sistematicamente cacciati ed eliminati da una nuova stirpe di Predators alieni.
Oltre a Brody, Predators vede protagonisti il premiato attore e realizzatore Laurence Fishburne (i film di Matrix), Topher Grace (Spider-Man 3), Alice Braga (Io sono leggenda) e Walton Goggins (The Shield). Inoltre, in altri ruoli importanti ci sono il fedelissimo di Rodriguez Danny Trejo, che recentemente è stato il protagonista dell'imminente pellicola Machete, così come il campione della UFC Oleg Taktarov (Il segreto dei templari), Mahershalalhashbaz Ali (Il curioso caso di Benjamin Button) e Louis Ozawa Changchien (Fair Game).